靶向代谢：肠道菌群参与调控的“重要武器”-短链脂肪酸

1.背景介绍

短链脂肪酸（short-chainfaty acids,SCFAs），也称挥发性脂肪酸，指碳原子数为1-6的有机脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸、异戊酸、戊酸、己酸。其中，乙酸、丙酸和丁酸含量最多，约占SCFAs的90%，三者摩尔比为60:20:20^[1]。90%短链脂肪酸是由厌氧微生物发酵难消化的碳水化合物而产生，余下部分则是由饮食摄入和蛋白质等代谢产生，其种类和数量则主要取决于肠道内菌群组成、消化时间、宿主-微生物代谢通量以及宿主食物中的纤维含量。SCFAs的主要产生部位是结肠，根据饮食的不同，近端结肠中短链脂肪酸SCFAs的总浓度为70mM至140mM。在远端结肠中，浓度较低，约为20mM至70mM。短链脂肪酸都是弱酸，肠腔中大部分SCFA以阴离子形式存在，但其吸收通过离子与非离子形式进行，以非离子形式经由上皮弥散。短链脂肪酸氧化后成为结肠粘膜细胞的主要能量来源，约占70%[2]。盲肠和大肠中产生的95％的短链脂肪酸SCFAs被结肠细胞迅速吸收，剩余的5％被分泌在粪便中。

SCFA的生理作用

SCFA不仅可作为营养物质被机体吸收和利用，而且对机体有着重要的生物学作用，对于肠道、身体以及大脑的健康都必不可少。结肠上皮细胞中SCFA的代谢活动，可能是肠道细菌与宿主间相互作用最重要的体现。SCFA的重要作用表现为：可以影响结肠上皮细胞的转运，促进结肠细胞和小肠细胞的代谢、生长、分化，为肠粘膜上皮细胞及肌肉、肾、心、脑提供能量，增加肠道血供，影响肝脂质与碳水化合物的调控，刺激胃肠激素、维持肠道菌群平衡、减少炎症发生、抗肿瘤等^[3]。流行病学研究表明，较高的膳食纤维摄入量有益于体重、食物摄入和葡萄糖稳态，并降低了代谢紊乱的风险，如糖尿病、心血管疾病、肠易激综合征、炎症性肠病和结肠癌。这与膳食纤维在盲肠和大肠中被肠道细菌发酵产生了有益的短链脂肪酸SCFAs紧密相关。在临床研究中，SCFAs的应用可以增强某些免疫性肠道疾病（如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和与抗生素有关的腹泻）的治疗效果，尽管其机制尚待确定^[4]。

不同短链脂肪酸在体内代谢途径和影响也不同，比如主要的几种短链脂肪酸中，乙酸主要在肌肉、肝脏、心脏、脑内代谢，膳食中补充乙酸可以降低餐后血糖和胰岛素反应，这种作用可能由上消化道机制（如阻抑胃排空或抑制消化酶活性等）所介导。丙酸主要被肝脏吸收，可以抑制肝胆固醇的合成，还能降低血糖和胰岛素水平。丁酸利用率最高，培养的游离结肠上皮细胞75%氧消耗来自丁酸盐的氧化，能抑制肿瘤细胞的增殖分化、调节基因表达、维持肠道内环境稳定，对结肠炎和结肠癌起到预防作用，在主要的三种SCFA中，以丁酸对结肠细胞的营养作用最强。

图1短链脂肪酸的合成示意图^[5]

2. 检测方法

SCFAs的检测方法主要包括气相色谱法、高效液相色谱法、毛细管电泳法等。组学检测中主要通过气相色谱或液相色谱法。

粪便中SCFA浓度一定程度上可反映肠道产生的SCFAs浓度，目前多通过检测粪便中短链脂肪酸浓度间接反映肠道SCFAs的产生及生物利用情况，帮助了解SCFAs与消化系统疾病的关系。盲肠和大肠中产生的95％的短链脂肪酸SCFAs被结肠细胞迅速吸收，剩余的5％被分泌在粪便中。粪便中检测到的SCFAs主要为乙酸、丙酸、丁酸、乳酸等， 而戊酸、异丁酸、异戊酸、己酸等因在粪便中浓度较低，难以检测出。高纤维饮食、结肠传输时间缩短、产SCFAs菌群增多均可使粪便检测出的SCFAs浓度升高^[6]。另外，肠道的温度和pH会影响SCFAs的合成，从而影响粪便中SCFAs浓度^[7]。

3.应用领域

1. 疾病研究：肠道炎症，结肠癌症、心血管、脑部疾病、肾脏疾病等疾病的研究

2. 肠道菌群相关机制研究：SCFAs对代谢调节作用机制、脑肠轴相关机制。

3. 食品营养、饲料选育：家禽饲料选育、营养食品开发等的研究。

4. 药物或保健：肠道炎症等相关药物靶点，保健品研发等。

4.案例解析

英文标题：Beneficial effect of the short-chain fatty acid propionate on vascular calcification through intestinal microbiota remodelling

中文标题：短链脂肪酸丙酸通过重塑肠道菌群对血管钙化产生有益作用

期刊：Microbiome (IF=16.837)

发表时间：2022.11

组学应用：靶向代谢（LC-MS）、16S rRNA基因测序

研究内容：文章通过92例患者作为观察队列，分析了血液和粪便样本中SCFAs与血管钙化之间的关系。通过维生素和尼古丁（VDN）诱导血管钙化大鼠模型，验证丙酸盐对血管钙化的有益作用，并通过16S rRNA基因测序分析丙酸盐引起的肠道菌群的差异，最终通过粪菌移植评估了肠道菌群在这个过程中的功能。阐明了短链脂肪酸(丙酸盐)在血管钙化中的调控作用，为血管钙化的治疗提供了新的治疗靶点和策略。

研究结论：观察队列结果表明，血液和粪便样本中SCFAs（特别是丙酸盐）的水平与钙化评分呈负相关（P<0.01）。构建VDN诱导的血管钙化大鼠模型，VDN诱导的血管钙化大鼠肠道微生物稳态失衡，SCFAs减少，LPS增多，粘膜屏障完整性遭受破坏，肠道“漏渗”，触发系统性炎症反应，最终加重血管钙化。添加短链脂肪酸（丙酸盐）、粪菌移植（或移植Akkermansia）能够维持肠道微生物的稳态，促进SCFAs产生，减少LPS，保护粘膜屏障完整性，防止肠道“漏渗”，抑制炎症反应，最终减弱血管钙化。丙酸盐可以显着改善VDN处理的大鼠的血管钙化，这种作用是由肠道微生物群重塑介导的。该研究结果表明，“肠-血管”轴是一个缓解血管钙化的有前途的治疗靶点。

图2 作用机制示意图^[8]

5.产品介绍

目前，联川生物开展基于液相色谱法或气相色谱法的短链脂肪酸相关靶向产品检测服务，目前已累积多种类型样本的检测经验，如小鼠血清、粪便、肠道内容物等，检测内容和各样本送样要求如下，详情可咨询当地项目经理。

表1 7种短链脂肪酸

表2 不同样本送样标准

参考文献

[1] Kimura I, Ichimura A, Ohue-Kitano R,Igarashi M. Free Fatty Acid Receptors in Health and Disease. Physiol Rev. 2020Jan 1;100(1):171-210.

[2] Donohoe D , Garge N , Zhang X , et al. The Microbiome and Butyrate Regulate Energy Metabolism and Autophagy in the Mammalian Colon[J]. Cell Metabolism, 2011, 13(5):517-526.

[3] Camille M G ,  Fabienne B C ,  Ludovica M , et al. Butyrate produced by gut commensal bacteria activates TGF-beta1 expression through the transcription factor SP1 in human intestinal epithelial cells[J]. Scientific Reports, 2018, 8(1):9742-.

[4] 蒙丹丽. 短链脂肪酸在肠道中的生理作用[J]. 中国临床新医学, 2018, 11(2):5.

[5] Dalile B, Van Oudenhove L, Vervliet B, Verbeke K. The role of short-chain fatty acids in microbiota-gut-brain communication. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019 Aug;16(8):461-478.

[6] Borthakur A, Gill RK, Hodges K, et al.Enteropathogenic Escherichia coli inhibits butyrate uptake in Caco-2 cells by altering the apical membrane MCT1 level[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2006, 290（1）:G30-35.

[7] Kobayashi D, Sakata T.Influence of temperature on short-chain fatty acid production by pig cecal bacteria in vitro[J].J Nutr Sci Vitaminol（Tokyo）, 2006, 52（1）:66-69.

[8] Yan J, Pan Y, Shao W, et al. Beneficial effect of the short-chain fatty acid propionate on vascular calcification through intestinal microbiota remodelling. Microbiome. 2022 Nov 16;10(1):195.

相关阅读

点击下方图片进入云平台资料汇总：

所见即所得，绘图高规格联川云平台，让科研更自由